成骨细胞是骨形成的主要功能细胞，负责骨基质的合成、分泌和矿化，及通过产生刺激和抑制因子严格调节破骨细胞功能。成骨细胞由骨内膜和骨外膜深层的间充质干细胞分化而来，除分化为成骨细胞，间充质干细胞还可分化为脂肪细胞，成纤维细胞或软骨细胞[38]。IL-33及其受体ST2L在分化的成骨细胞中表达，其既能增强成骨细胞介导的骨基质的矿化与沉积，又能阻断破骨细胞的形成[30]。在Hasnawati的研究中发现，IL-33可作为甲状旁腺激素（PTH）和抑瘤素M（OSM）调节成骨细胞功能的标靶，促进骨基质的合成矿化[39]。这点在另一项研究中也有所体现，IL33与PTH血清水平在绝经后骨质疏松症（MPOP）女性中呈正相关[40]。另IL-33作用于成骨细胞，通过胞内的ERK和p38 MAPK途径加速RANKL的表达，同时减少成骨细胞骨保护素（OPG）的生成 [41] [42]。而RANKL是成骨细胞生成的阳性调节剂之一，如前文所述，是诱导破骨细胞分化的关键因子，所以似乎IL-33有促破骨细胞分化作用[43]。然而在最近的一项研究的描述中，IL-33对成骨细胞中的RANKL/OPG平衡的改变对骨代谢作用是微弱的，故IL-33仍作为骨保护的重要信号[44]。而在另一项研究中出现了矛盾的结果，人成骨细胞和破骨细胞在基础条件下不表达ST2L，而是主要由TNF-α和IL-1β诱导产生，即IL-33存在于人成骨细胞中，但对骨重塑无直接影响[45]。这种差异的原因目前尚不清楚，但可能源自于不同的细胞培养条件和研究方案的差异所致。
1. IL-33与其他细胞因子
IL-33本身作为一种骨保护作用为主的细胞因子，不仅可以通过IL-33/ST2通路来影响成骨细胞与破骨细胞之间的动态平衡，也可以通过对其他细胞因子的释放间接影响骨组织的代谢。IL-33与Th2细胞上的ST2受体结合，刺激Th2细胞因子IL-4，IL-5，IL-10的表达[46]，而IL-4通过抑制NF-κB和MAPK信号通路来抑制RANKL和TNF-α诱导的破骨细胞生成[47,48]。IL-10则直接作用于破骨细胞的前体单核细胞以抑制NFATc1的表达和核易位，从而减少破骨细胞的发生[49]。其中还包括通过IL-33促炎症介质作用而释放的IL-6,IL17,IL-1β和IFN-γ等,从而在炎症条件下加速了骨的流失[50]。
2. 未来展望与总结
IL-33作为IL-1家族中的一员，与其他家族成员如IL-1,IL-18一样，是具有调节多种细胞因子和维持组织功能的促炎细胞因子。仅在其介导骨吸收与骨形成这一复杂的生理过程中，相关研究就发现IL-33可以通过基因调控，炎症反应，抑制破骨细胞分化成熟，促进成骨细胞分泌及通过其他细胞因子间接参与骨代谢中来。因此，IL-33在骨组织中，尤其是炎症状态下，的作用是不可忽视的。IL-33被视为一种骨保护素，但其仍有促骨质流失的作用。因此，IL-33在骨组织中的多效性需要加大实验研究样本量进一步明确，其是否能作为预防骨质疏松的有效靶点或药理学工具。
