IL-33是由schmitz等人于2005年发现报道的，全长为270个氨基酸，由能够将IL-33锚定到核的N端结构域和一个负责与IL-1家族成员受体结合的C端结构域构成[12]。全长的IL-33在细胞坏死时被释放，通过ATP信号传导通路仅激活细胞而不会造成细胞损伤或坏死，因此IL-33被视为细胞损伤或死亡时的警报蛋白[13]。全长的IL-33在胞外经中性粒细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G切割以释放含有IL-1样细胞因子结构域的N端，生成具有比全长IL-33高10倍的效力的成熟形式的IL-3395–270， IL-3399–270和 IL-33109–270以激活其下游信号传导[14]。IL-33激活信号通过共受体IL-1受体辅助蛋白（IL-1 RAcP）与生长刺激表达基因2蛋白（ST2）组成的异源二聚体复合物传导，IL-1 RAcP是与其他IL-1家族共享的共受体，所以IL-33的信号传导取决于ST2[15]。ST2蛋白由白介素1受体样1（IL1RL1）编码，它通过不同的剪接替代产生4种亚型：跨膜型ST2（ST2L），可溶型ST2（sST2）和新型变体ST2V与ST2LV[16]。ST2L作为一种跨膜性受体，是IL-33信号传导的主要受体，在宿主免疫和疾病中起重要作用[17]。sST2是一种由内皮细胞和某些免疫细胞产生的结合胞外的IL-33诱饵受体，从而阻断IL-33与膜受体ST2L结合，其功能类似于受体拮抗剂[18]。
IL-33与ST2和IL-1 RAcP形成的异源二聚体结合，该复合物募集胞内的髓样分化初级反应蛋白88（myD88）[12]、激活IL-1R相关激酶（IRAK1和IRK4）和TNF受体相关因子6（TRAF6）[19]，随后下游信号被激活，包括NF-κB信号通路，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），c-Jun-N-末端激酶（JNK），而后炎症细胞因子IL-1β,IL-3,IL-6,TNF-α和IL-13被诱导从胞内释放[20]。同时，由于表达ST2受体的靶细胞为组织常驻免疫细胞，如Th2细胞、肥大细胞、调节性T细胞（tregs）等[21]。因此，IL-33的作用具有广泛性和多效性，在多个生物过程如先天性和适应性免疫，组织修复和对环境应激中起着关键作用，对机体的组织稳态，细胞增殖，炎症感染甚至在癌症中起到无数影响[22]。同样在骨代谢中，IL-33广泛作用于不同类型的细胞，包括成骨细胞，破骨细胞和骨细胞[23]；它既可通过调节骨代谢相关基因（如抗破骨细胞基因IRF-8）来产生影响，也可通过促进其他炎症介质（如IL-4,IFN-γ）的释放间接作用骨骼[6,24]。
1. IL-33与破骨细胞
破骨细胞是由单核/巨噬细胞系的单核祖细胞分化和融合形成的多核细胞，在两种必需且足以促进破骨细胞生成的分子巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和NF-κB受体活化因子配体（RANKL）的作用下分化成熟[25]。T细胞的核因子细胞胞质1（NFATc1）是RANKL诱导破骨细胞分化的关键转录因子，同时NFATc1表达的组织蛋白酶K（Ctsk）和酒石酸盐抗性酸性磷酸酶（TRAP）负责破骨细胞诱导的骨吸收[26]。IL-33可降低破骨细胞前体中NFATc1的表达以达到骨保护作用，即IL-33通过与ST2结合增加了破骨细胞前体中NFATc1抑制剂（MafB，IRF8和BCL6）的表达对破骨细胞分化施加抑制作用[27,28]。同样，IL-33可通过下调RANKL诱导的下游分子B淋巴细胞诱导的成熟蛋白-1（Blimp-1）和干扰素调节因子-8（IRF-8）的表达抑制破骨细胞的分化，其中Blimp-1是抗破骨细胞基因的转录抑制因子，IRF-8是破骨细胞分化的负调节剂[24] [29]。IL-33同时也间接作用于骨骼，诱导合成能够干扰M-CSF和RANKL产生的抗破骨细胞因子（IL-4,IFN-γ），从而使单核细胞分化从破骨系谱转移到树突状细胞（DC）和替代活化巨噬细胞（AAM）途径[30]。TNF-α是在炎症条件下诱导骨吸收的关键细胞因子，与RANKL在破骨细胞生成中具有协同作用，且单独使用TNF-α可在体外和体内促进破骨细胞的发生[31,32]。在破骨细胞前体的胞质中的核因子NF-κB（RANK），其通过上调破骨细胞相关基因的表达来调节破骨细胞的分化，并被IκB自然抑制[33]。TNF-α与受体结合引起IκB的磷酸化，从而使得IκB与NF-κB的解离，随后激活的NF-κB促进破骨细胞相关基因的转录[34]。IL-33直接抑制IκB的磷酸化，间接抑制TNF-α诱导的破骨细胞的生成和吸收[35]。IL-33不仅可以对破骨细胞的分化成熟产生作用，同时还影响着破骨细胞的凋亡。IL-33激活了破骨细胞两种类型的细胞凋亡，即内在型和外在型，其通过增加促凋亡分子的表达诱导破骨细胞的凋亡，包括细胞表面Fas受体（FAS）,FASL，Bcl-2相关X蛋白（BAX）和BH3相互作用死亡结构域（BID）[36] [37]。
