甲状腺癌是我国30岁以下女性最常见的恶性肿瘤，近年来发病率逐渐上升[1]，据其组织病理学特点可分为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer,DTC）、未分化甲状腺癌（anaplastic thyroid cancer,ATC）以及甲状腺髓样癌（medullary thyroid cancer,MTC），其中DTC又包括乳头状癌和滤泡状癌[2]。目前DTC的治疗主要为手术切除、放射性131I治疗及促甲状腺激素抑制治疗“三步曲”治疗法，通过该疗法大部分患者可取得较好疗效，然仍有较高的远处转移发生率，其中约30%的患者可能因无法摄取放射性131I而转化为碘难治性甲状腺癌[3]。碘难治性甲状腺癌与ATC、MTC因传统治疗方法效果差，死亡率高，故统称为难治性甲状腺癌。近年来，大量研究表明阿帕替尼具有显著的生存获益、明确的客观疗效及不良反应可控性高等特点，为难治性甲状腺癌靶向药物治疗的临床应用提供了新的选择。本文就阿帕替尼在难治性甲状腺癌治疗中的研究进展进行综述。
1 阿帕替尼的作用机制
异常血管生成为肿瘤生长和转移过程中的较关键特征，因此，抑制肿瘤血管的生成能抑制肿瘤细胞的生长及转移，从而改善患者预后。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor ,VEGF）与血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）特异性结合的信号通路（PI3K/Akt/mTOR）可以使血管内皮细胞增殖及血管数量增多[4]，使得该信号通路成为血管生成的关键通路，其中VEGFR-2是参与该通路的关键信号受体，可将其作为药物治疗的靶点，抑制该信号通路，从而强有效地抑制肿瘤血管生成，以达到抗肿瘤的目的。
阿帕替尼作为我国自主研发应用的小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI），已在抗肿瘤方面取得了确切的疗效，其主要应用原理为：可高选择性与VEGFR-2结合，抑制酪氨酸激酶磷酸化并阻断VEGF通路的下游信号，进而抑制血管内皮细胞的增殖和迁移及抑制新生血管形成。我国FDA于2014年10月批准其用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及以上治疗，现已被广泛应用于各种恶性肿瘤，如胃癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、肝细胞肝癌、宫颈癌等[5-11]。阿帕替尼在体外对VEGFR-2的酪氨酸激酶活性有较强的选择性抑制作用（IC50 为1nmol/L），还可以抑制c-kit（IC50 为429nmol/L），c-src（530nmol/L）和RET（13nmol/L）酪氨酸激酶。经过阿帕替尼处理培养的人脐静脉血管内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells,HUVEC）中，VEGFR-2、c-kit和血小板衍生生长因子-β（platelet-derived growth factor-β,PDCF-β）的细胞磷酸化受到抑制。阿帕替尼可影响VEGFR-2酪氨酸激酶活性和磷酸化，抑制VEGF介导的HUVEC的增殖、迁移和管腔的形成，从而抑制主动脉环出芽能力[12]。相关研究指出，阿帕替尼可以通过RET/Src信号通路，抑制RET基因重排，从而明显抑制肺腺癌细胞株的侵袭与迁移，达到发挥抗肿瘤作用[13]，也可通过阻断肝内胆管癌细胞VEGF信号通路促进肿瘤细胞凋亡[14]。此外，Jin等人[15]研究表明阿帕替尼还可以通过Akt/GSK3β/ANG信号通路诱导细胞凋亡、阻断细胞周期，在治疗未分化甲状腺癌的过程中发挥重要的抗肿瘤作用。相关研究也证实了阿帕替尼可以通过下调经AKT/mTOR途径的p-AKT和p-mTOR信号诱导ATC细胞的自噬与凋亡[16]。
2 阿帕替尼在难治性甲状腺癌中的应用
目前，经美国FDA和EMA批准并被国际指南推荐可用于治疗碘难治性甲状腺癌和MTC的靶向治疗药物有索拉非尼（sorafenib）、乐伐替尼（lenvatinib）及凡德他尼（vandetanib）等，但国内上市的仅有索拉非尼，价格昂贵且不良反应严重，使其临床应用受到限制，而阿帕替尼作为一种口服抗血管生成的新型TKI，其优点在于药物治疗相关不良事件可控，价格较国际指南推荐用药便宜，为难治性甲状腺癌的靶向治疗提供了一种新的选择。
2.1 碘难治性分化型甲状腺癌
在林岩松等[17]的相关研究中，给予进展性碘难治性分化型甲状腺癌患者750mg（每天1次）阿帕替尼治疗，该研究组中75%的患者在治疗2周后甲状腺球蛋白（thyroglobulin,Tg）水平开始下降，较基线相比，平均下降21%；8周后，患者Tg水平下降达68%。治疗4周后靶病灶开始缩小，与基线对比，平均下降33.8%；治疗8周后平均下降40%。8周治疗结束后评估，90%的患者达到部分缓解，10%的患者为病情稳定，疾病控制率（disease control rate,DCR）为100%，客观缓解率（objective response rate,ORR）为90%。Wang[18]等研究表明在阿帕替尼治疗期间，80%的患者达到了部分缓解，20%的患者患者达到病情稳定。该研究组的DCR和ORR均为100%。张迎强等[19]利用18F-FDG PET/CT监测阿帕替尼治疗碘难治性分化型甲状腺癌患者疗效，经过8周治疗所有肺部转移灶SUVmax较基线水平显著下降。高璐滢等[20]利用颈部超声和Tg评估阿帕替尼在治疗进展性碘难治性分化型甲状腺癌的短期疗效中指出颈部淋巴结在治疗8周后明显缩小，所有患者Tg水平均降低，较基线相比，平均下降96.3%，该研究表明阿帕替尼可用于碘难治性甲状腺癌颈部转移淋巴结的治疗。丁伟平[21]指出口服阿帕替尼治疗进展性碘难治性分化型甲状腺癌效果显著，肺部转移灶数量较前减少并明显缩小，Tg水平明显降低。王智颖等也提出进展性碘难治性甲状腺癌患者在口服阿帕替尼后病情趋于稳定[22]。阿帕替尼在碘难治性甲状腺癌的治疗中取得了较大的突破，目前尚有多项临床试验正在研究其疗效与安全性，可为其在碘难治性甲状腺癌中的治疗提供更为准确的临床依据。
2.2 甲状腺髓样癌
MTC是一种较为罕见的甲状腺恶性肿瘤，起源于产生降钙素的滤泡旁C细胞，死亡率约占甲状腺癌相关死亡率的8%[23]。Chen等[24]将阿帕替尼运用于广泛转移的甲状腺髓样癌患者，起始治疗剂量设置为500mg（每天1次），3天后增加到750mg（每天1次），在治疗后的第4周，因出现手足皮肤反应（2级）而将剂量减至500mg（每天1次），治疗16周后达到部分缓解，同时血清降钙素和癌胚抗原急剧下降，治疗27周时，患者出现不能忍受的皮肤疼痛而暂停用药两周，再次开始使阿帕替尼时剂量为250mg（每天1次），维持治疗至第40周，预计患者无进展生存期超过9个月。在治疗过程中，患者出现了手足皮肤反应和腹泻，但通过减少剂量或中断治疗及对症治疗，其不良反应是可控的。Cai等[25]也指出阿帕替尼在治疗MTC中具有较好的疗效，但患者出现了之前尚未报道的全身迁移性骨和关节疼痛。管小青等人[4]指出小剂量（250mg，每天1次）阿帕替尼治疗MTC的近期疗效可靠、安全性好。现临床研究阿帕替尼在MTC的研究多为个案报道，患者的治疗效果可能存在一定误差，且各研究组出现的不良反应有所不同，可能与入组对象有关，所以需要进行多中心以及更大样本量的研究证实其真实的有效性及安全性。
2.3 未分化型甲状腺癌
ATC是甲状腺癌所有类型中恶性程度最高、预后最差的一种，发病率仅占所有甲状腺癌的1.3%[23]，但其增长速度快、侵袭性高，可较早发生远处转移，中位生存期为5个月，1年生存率为20%[26]，为甲状腺相关死亡的主要原因之一。当肿瘤较局限时，通常采用手术及放射性碘治疗，但超过一半的患者在确诊时已发生侵袭和远处转移，因而传统的治疗方法效果较差。Jin等[15]研究指出阿帕替尼可通过诱导凋亡和阻断细胞周期，从而通过剂量和时间依赖性方式来抑制未分化型甲状腺癌细胞的增殖。Cheng等[27]报道的1例阿帕替尼治疗的未分化型甲状腺癌患者，确诊时已伴有左侧颈部淋巴结转移，在使用阿帕替尼以起始剂量为每次250mg（每天2次）开始治疗4周后，肿块明显缩小，30周后，甲状腺肿块由治疗前大小约7.6cm×4.2cm缩小至6.1cm×3.0cm，左侧颈部淋巴结也有一定缩小，在其治疗期间病情未出现实质性进展，当治疗持续至41周时，该患者死于肺炎和呼吸衰竭。该患者在经过阿帕替尼治疗2周后即出现了与药物相关的不良事件，如高血压，最高血压为170/100mmHg（3级）、口腔溃疡（2级）、手足皮肤反应（3级）、疲劳（3级）和厌食（3级），给予患者相应的对症治疗并在治疗4周后将阿帕替尼的用量每天减少250mg，此后病人对治疗耐受性良好。研究表明，阿帕替尼联合表柔比星和脂质体紫杉醇治疗ATC后肿块明显缩小[28]。亦有经导管动脉栓塞联合阿帕替尼治疗ATC疗效较为确切[29]。虽然目前研究表明阿帕替尼或阿帕替尼与其他药物联合在治疗ATC中有效且安全性高，但相关研究较少，有待进一步研究与探索，为ATC患者的治疗提供相应的理论基础和方向。
