YTHDF1是m6A修饰中用途最广、功能最强的识别蛋白，可识别mRNA的m6A修饰，进而招募翻译起始因子复合体、促进核糖体与甲基化位点结合，促进翻译。研究表明，YTHDF1与包括消化系统，呼吸系统，泌尿系统在内的多种肿瘤的进展密切相关。YTHDF1在乳腺癌组织和细胞中高表达，与肿瘤细胞的增殖、侵袭、上皮间质转化等恶性进展呈正相关，而与生存期和免疫细胞肿瘤浸润呈负相关，因此，YTHDF1可以作为预测乳腺癌免疫治疗疗效的可靠指标[30-32]。关于YTHDF1促癌作用的潜在机制，Sun等认为YTHDF1可以通过METLL14依赖的方式调控E2F转录因子8（E2F Transcription Factor 8，E2F8） mRNA的稳定性和DNA损伤修复，发挥致癌作用[33]。Chen等则认为乳腺癌中高表达的YTHDF1可以通过识别并结合到叉头盒蛋白M1（Forkhead Box M1，FOXM1） mRNA的m6A修饰位点，促进FOXM1的翻译，发挥致癌作用[34]。Yao等发现，肿瘤内缺氧可以诱导HIF-1α，抑制miR-16-5p表达，进而促进YTHDF1的表达，最后通过上调丙酮酸激酶M2（Pyruvate Kinase M2，PKM2）增强肿瘤糖酵解，发挥促癌作用[35]。除YTHDF1以外，Lin等还发现，在三阴性乳腺癌细胞中，YTHDF3可以通过m6A修饰依赖的方式增强E盒结合锌指蛋白(Zinc Finger E-Box Binding Homeobox 1, ZEB1) mRNA的稳定性，发挥促癌作用[36]。通过以上研究，YTHDF1和YTHDF3有望成为乳腺癌患者预后评价指标和潜在的治疗靶点。
已有大量文献证实，eIF3在乳腺癌发生进展中发挥作用，但大都是从控制翻译起始的关键因子角度进行说明，eIF3是否作为m6A识别蛋白，通过m6A修饰依赖的方式调控乳腺癌的恶性进展，有待进一步的验证。Lv等将HNRNPC与在多种肿瘤中表达异常的circ RNA联系起来，推测乳腺癌中上调的circ BACH2(bric-a-brac, tramtrack and cap’n’collar homology 2，BACH2)在细胞质中作为has-miR-944的分子海绵，促进HNRNPC的表达和活性，进而影响MAPK信号通路，从而加速BC细胞的增殖[37]。Shi等提出IGF2BP1与长链非编码RNA MIR210HG相互作用，通过MYCN/IGF2BP1/MIR210HG/miR-210轴，在乳腺癌进展中发挥促癌作用[38]。除eIF3、HNRNPC、IGF2BP1以外，其他识别蛋白是否参与乳腺癌的恶性进展，还有待进一步研究。
3. m6A修饰与化疗耐药
4.1化疗耐药
恶性肿瘤是危害人类健康的重要疾病，随着医学水平的发展，针对恶性肿瘤的治疗方法也在不断的丰富和完善，除了传统的手术治疗、化学治疗、放射治疗外，靶向治疗、免疫治疗、中西医联合治疗也在蓬勃发展。为了更好地减轻患者病痛，提高患者生存质量，延长生存期，目前普遍采用多学科、多途径、多方法综合治疗肿瘤。然而，恶性肿瘤的化疗耐药问题仍然是治疗中的一大瓶颈。肿瘤化疗耐药产生的原因可能与药物进入或排出细胞异常、药物激活和失活水平异常、DNA损伤修复功能增强、细胞凋亡途径被抑制、促生存信号被激活有关[39]。近年来，随着研究的深入，肿瘤干细胞、肿瘤相关成纤维细胞、外泌体在肿瘤化疗耐药中的作用机制也逐渐被广泛关注。
4.2 m6A修饰与乳腺癌化疗耐药
有文献报道，乳腺癌化疗耐药的作用机制除了与传统的DNA损伤修复增强，凋亡诱导通路受限有关外，还涉及乳腺癌肿瘤细胞之间的粘附和肿瘤间质流体压力增高[40]。由于m6A修饰的调节因子与多种肿瘤细胞化疗耐药相关，科学家们逐渐开始关注m6A修饰在乳腺癌化疗耐药中所起到的作用。
阿霉素是多种表型乳腺癌化学治疗的首选方案。Li等发现METTL3在阿霉素耐药的乳腺癌细胞中高表达，通过调控人肺腺癌转移相关转录本1（metastasis associated in lung Adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）的表达，招募E2F1(E2F Transcription Factor 1）并激活下游前梯度蛋白2(Anterior Gradient 2,AGR )的表达，从而促进乳腺癌细胞对阿霉素的耐药[41]。 Huang等发现，lncRNA DLGAP1-AS1(DLGAP1 Antisense RNA 1)在耐药的乳腺癌细胞中高表达，且与较差的临床预后密切相关。WTAP可以与DLGAP1-AS1 m6A修饰位点结合，促进其稳定性。DLGAP1-AS1还可以发挥分子海绵作用，竞争性结合miR-299-3p，缓解miR-299-3p对WTAP的抑制，从而上调WTAP的表达。表明WTAP可以与lncRNA DLGAP1-AS1形成正反馈环，促进乳腺癌细胞化疗耐药[42]。Wang等发现FTO在对阿霉素耐药的乳腺癌细胞中高表达，并且其发挥作用与促进乳腺癌细胞产生化疗耐药的重要因子信号转导蛋白和转录激活子3(Signal Transducer And Activator Of Transcription 3,STAT3)相关。 STAT3可与FTO启动子结合，增加其活性，从而对FTO的表达起到正向调节作用；FTO通过非 m6A修饰依赖的方式，激活STAT3信号。STAT3和FTO通过形成双向促进的环路，促进乳腺癌细胞对阿霉素的化疗耐药[43]。虽然文献数量较少，但 FTO在化疗耐药乳腺癌细胞中的高表达水平这一观点基本基本一致。在未来，是否可以利用FTO抑制剂来逆转乳腺癌化疗耐药有待进一步研究。Wu等发现蛋白精氨酸甲基转移酶5 (protein arginine methyltransferase 5, PRMT5)通过增强ALKBH5的核转位，从而上调ALKBH5，去除BRCA1的m6A修饰以稳定mRNA，进一步增强DNA修复能力，从而降低阿霉素对乳腺癌细胞的疗效[44]。 FTO的高表达同样也在对曲妥珠单抗耐药的乳腺癌细胞中被发现，提示m6A修饰还可能在靶向治疗的耐药中发挥作用[45]。
m6A表观遗传机制是否参与到乳腺癌细胞对除阿霉素外其它药物的化疗耐药，以及能否以m6A修饰为靶点逆转化疗耐药，提高癌细胞对药物的敏感性还有待进一步的研究。
问题与展望
m6A RNA修饰除了在肿瘤的发生进展中起到重要调控作用，近期还有研究发现m6A修饰与阿尔茨海默症，缺血性脑卒中，退行性肌肉骨骼疾病，眼部疾病，不孕症等多种疾病密切相关[46-50]。通过查阅整理文献发现，参与m6A修饰的有关蛋白通过与miRNA, lncRNA, circ RNA等多种分子和免疫细胞相互作用，调控下游多种信号通路，并且也受到复杂的上游信号通路调控，进而在乳腺癌侵袭进展和化疗耐药中发挥作用。正是由于参与m6A修饰的有关蛋白种类繁多且功能各异，所以为抗癌药物的研发提供了数目众多的潜力靶点，也为逆转化疗耐药提供了新思路。但是，m6A在乳腺癌中的研究仍存在许多未知，比如1.是否存在其他种m6A修饰蛋白在乳腺癌的侵袭转移和化疗耐药中发挥作用及其具体的作用机制。2.为什么同种修饰蛋白在不同表型乳腺癌中表达水平存在差异，其是否与表型的生物学特性有关。3.m6A修饰蛋白的水平高低是否可以作为评估病情严重程度、监测治疗效果、判断预后的依据。这些问题都有待未来进行进一步的探索。未来的研究中，我们需要就各种关键的修饰蛋白在不同表型乳腺癌细胞中表达水平的高低得出统一结论，为乳腺癌靶向药物的开发奠定理论基础，以期通过药物的高度靶向作用降低副作用。此外，目前，还有文献报道，m6A修饰还可以通过提高乳腺癌肿瘤干细胞比例，维持肿瘤干细胞特性来促进侵袭转移和化疗耐药，其具体机制也有待进一步研究。
