女性乳腺癌已经超过肺癌，成为发病率排名第一的癌症[2]。由于早期诊断的普及和治疗手段的进步，乳腺癌的五年生存率已从20世纪60年代的63%上升为现在的90%。然而，对于确诊时即为进展期或已经发生转移的乳腺癌患者来说，5年生存率仅为26%[3]。乳腺癌仍是危害女性健康的严重疾病。表观遗传学一直是生命科学领域的研究热点，m6A修饰作为真核细胞内最普遍的RNA修饰形式，通过影响RNA的多种生物学过程，参与肿瘤的发生发展和耐药等多个方面。本文就m6A修饰与乳腺癌侵袭转移和化疗耐药的有关研究作一综述，旨在从m6A修饰表观遗传角度为延缓乳腺癌侵袭转移，逆转乳腺癌化疗耐药提供理论基础。
1. m6A 修饰概述
1.1 m6A修饰的基本概念
自从20世纪60年代“表观遗传”被提出以后，就一直是生命科学领域的研究热点。表观遗传学与遗传学相对，是指在DNA序列不发生改变的情况下所致基因表达水平的变化，如DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA、染色质重塑。表观遗传学修饰主要通过对基因转录或翻译过程的调控，影响其功能和特性，发挥重要的生物学功能。m6A修饰是发生在真核细胞RNA中一种最主要的表观遗传修饰，其具体含义是指腺嘌呤（A）第6位氮原子形成的一种甲基化修饰。m6A修饰具有序列偏好性，主要定位于保守的 RRACH 序列（R=G 或 A；H=A、C 或 U）中，且此序列富集于mRNA的3′非翻译区（3′ultranslated region，3′-UTR）和终止密码子区[4]。
1.2 m6A修饰的动态调控
m6A修饰是一种动态可逆的变化过程，主要由三种类型的蛋白调控，分别是m6A甲基转移酶（writers）、m6A去甲基酶（erasers）以及m6A识别蛋白（readers）。
1.2.1 m6A甲基转移酶
m6A甲基转移酶的主要功能是以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作为甲基供体，在mRNA的分子的特定位点加入m6A修饰。目前明确的m6A甲基转移酶依据功能，可将其分为三类，分别是：甲基转移酶复合物（methyltransferase complexes,MTC) 、m6A相关复合物及甲基转移酶样蛋白16(methyltransferase-like 16,METTL16) 。MTC包括由甲基转移酶样蛋白3(methyltransferase-like 3，METTL3)、甲基转移酶样蛋白14(methyltransferase-like 14，METTL14)组成的核心成分和辅助因子肾母细胞瘤1 -相关蛋白 (Wilm’s tumor 1-associated protein，WTAP)。METTL3具有催化活性，负责将甲基转移至受体腺嘌呤 6 号氮原子。METTL14 作为RNA结合平台，促进RNA 底物的结合并增强复合物的稳定性。WTAP作为甲基转移酶复合物中的辅助因子，可将 METTL3 和 METTL14 招募至相应的mRNA 靶点，共同催化m6A修饰。m6A相关复合物包括RNA结合基序蛋白15(RNA binding motif protein 15，RBM15)、RBM15B、Cbl原癌基因E3泛素连接酶蛋白类似物1(Cbl proto-oncogene E3 ubiquitin protein ligase-like1，CBLL1；又称HAKAI)、病毒样m6A甲基转移酶相关蛋白(virlike m6 A methyltransferase associated protein，VIRMA，又称KI-AA1429)和锌指CCCH域蛋白13(zinc finger CCCH domain containing protein，ZC3H13)，也在m6A甲基化发挥着重要作用。METTL16 是最近提出的独立 RNA 甲基转移酶，可与多种RNA结合，在mRNA 的剪接调控中也发挥重要作用[5]。
